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有机合成方法学和天然产物全合成是有机化学的两个重要分支,直接推动并促进有机化学及药物研发等相关学科领域的发展. 本论文包含两方面的工作,一是发展基于仲酰胺活化形成C-C键方法学的研究,二是拓展叔酰胺一瓶双烷基化构筑N-杂季碳的方法学应用到Cylindricine类生物碱的不对称合成研究. 酰胺是一类重要的有机合成和药物合成中间体,也构成了蛋白质的主要结构特征.此外,酰胺基常用作胺的保护基,C-H活化反应的活化定位基团.然而,酰胺高度稳定,羰基的反应活性非常低.因此,发展具有步骤经济性和普适性的酰胺直接形成C-C键的转化方法,是一兼具挑战性和重要意义的课题. Cylindricine类生物碱是Blackman小组于1993至1995期间,在塔斯马尼亚岛东海岸从一种叫Clavelina cylindrica的海洋海鞘类生物体分离提取得到,它们对一种DNA修复缺失的酵母菌株具有良好的生物活性.这些生物碱都具有一个N杂季碳螺环的三环核心骨架,对它们的合成一直是有机合成化学家关注的课题. 在本课题组发展的基于三氟甲磺酸酐(Tf2O)活化酰胺直接转化并形成C-C键的方法学研究基础上,本学位论文进一步发展具有步骤经济性和普适性的酰胺与弱亲核试剂形成C-C键的转化方法学研究及应用.通过本论文的工作,主要取得了以下结果: 一,发展了温和的无金属参与的仲酰胺与烯烃的分子间偶联反应(第三章) 基于酰胺活化,发展了无金属参与下仲酰胺与非活化烯烃的分子间交叉偶联反应,实现了弱亲电性仲酰胺Ⅰ与弱亲核性烯烃Ⅱ在一瓶反应中直接形成α,β-不饱和酮Ⅲ或α,β-不饱和亚胺Ⅳ,并且对可能的反应机理进行了探索,这是仲酰胺与烯烃交叉偶联的首例报道.该方法具有反应条件温和,效率高,操作简便,良好的官能团容忍性和化学选择性等优点.此部分主要工作发表于Nature子刊:Sci.Rep.2016,6,28801. 二,发展了仲酰胺与烯烃串联还原环化反应一步合成α-烯基取代吡咯和哌啶的方法(第四章) 基于酰胺活化,发展了分子内含有卤素的仲酰胺与烯烃直接还原烯基化方法.仲酰胺Ⅴ经Tf2O活化后与烯烃反应先形成亚胺,串联亚胺的还原与卤素的关环反应,实现了种酰胺Ⅴ向α-烯基取代哌啶和吡咯Ⅵ的直接转化,并应用于天然产物caulophyllumine B,coniceine的快速合成.在该方法中,采用温和的烯烃做亲核试剂,实现了一瓶酰胺活化,C-C键形成,还原和关环串联4步反应,符合步骤经济性原则.此部分工作正在整理投稿中. 三,发展了仲酰胺与烯烃串联付-克烷基化环化反应一步合成四氢喹啉和喹啉的方法(第五章) 基于酰胺活化,发展了仲酰胺与烯烃反应一步合成四氢喹啉和喹啉的方法.该方法一瓶串联仲酰胺Ⅰ活化与烯烃反应形成C-C键,阳离子的付-克烷基化环化反应和亚胺Ⅶ的还原,符合步骤经济性原则,相当于N-芳基仲酰胺Ⅰ与烯烃的形式上[4+2]环加成反应,从而实现N-芳基仲酰胺Ⅰ到四氢喹啉Ⅷ和喹啉Ⅸ的一步转化,为含该结构活性天然产物和药物的合成奠定了良好基础.此部分工作正在整理投稿中. 四,发展了无金属参与的仲酰胺与芳香化合物的偶联反应合成芳香酮和亚胺的方法(第六章) 基于酰胺活化,发展了仲酰胺与芳香化合物分子间反应合成芳香酮和芳香亚胺的方法.该方法中,仲酰胺Ⅰ经Tf2O活化后,与芳香亲核试剂反应可以直接合成芳香亚胺Ⅻ,而经水解后得到相应的芳香酮Ⅹ和胺Ⅺ.芳香酮是在有机合成中占有极其重要地位的一类多用途的化合物.而该方法可以较好地实现普通仲酰胺Ⅰ到酮Ⅹ的直接转化,且该方法具有很好的官能团容忍性和化学选择性.此部分工作投稿于Chem.2016,81,9020-9027. 五,发展了具有化学选择性的仲酰胺直接还原烷基化一步合成α-取代仲胺的方法(第七章) 基于酰胺活化,发展了具有化学选择性的仲酰胺直接还原烷基化方法,使仲酰胺Ⅰ在一瓶反应中先后与还原剂Et3SiH和有机金属试剂反应,成功在仲酰胺羰基碳上引入一个取代基,从而实现由仲酰胺Ⅰ一步合成α-取代仲胺ⅩⅢ.考虑到α-取代胺类化合物的广泛生物活性,该方法可应用于含氮活性分子和药物分子的合成.此部分工作发表于J.Org.Chem.2015,80,2861-2868. 六,叔酰胺直接双烷基化反应一步构建N杂季碳在生物碱Cylindricine D的不对称合成中的应用(第八章) Cylindricine类生物碱具有N杂螺环的三环核心骨架,我们采用实验室发展的叔酰胺一瓶双烷基化反应快速的构建氮杂季碳和分子内Michael反应为关键反应快速构建Cylindricine类生物碱的核心骨架.从焦谷氨醇ⅩⅥ出发经过8步以总产率15.7%完成了天然产物(+)-Cylindricine D不对称合成.此部分工作正在整理投稿中.
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