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苯并环丁烯(BCB)代表一类重要的刚性四元碳环，存在于天然产物中，已显示出作为治疗性分子支架、多功能合成子和材料科学中的功能基序的巨大潜力和力学化学。目前，烯烃和苯炔的 [2+2] 环加成是最常见的 BCB 合成路线之一。然而，
鉴于此，斯克里普斯研究中心的余金权教授课题组报告了钯催化的羧酸中两个相邻亚甲基单位的双C-H活化，通过双叉酰胺-吡啶酮配体，通过只涉及σ键（两个C-H键和两个芳基卤素键）的正式[2+2]环加成，实现了BCBs的可控合成。广泛的环状和非环状脂肪族酸以及二卤代杂环芳烃是兼容的，产生了存在于药物分子和生物活性天然产品中的多样化功能化的BCBs和杂BCBs。相关研究成果以题为“Regio-controllable [2+2] benzannulation with two adjacent C(sp3)–H bonds”发表在最新一期《Science》上。
BCBs有一个独特的核心结构，包括一个由四个碳原子融合成的相对坚硬、紧张和活跃的环，与一个苯环融合。它们存在于一些天然药用化合物和心脏衰竭药物伊瓦布拉定中（图1A）。然而，BCBs的合成一直是个挑战。本文的新方法首次实现了这种控制--一种叫做区域选择性的特性。
去年，余金权教授实验室开发了一种对游离脂肪酸进行钯催化的β-和γ-亚甲基CH官能化的方AG平台真人 真人AG 平台官网法，以制备结构多样的γ-和δ-内酯-作为潜在的药物构建单元也具有很高的价值。受该方法的启发并以此为起点，他们采用了类似的方法来克服BCB区域选择性合成的挑战。
对于新方法，他们使用带有钯催化剂的双齿酰胺-吡啶酮配体来激活羧酸中两个相邻亚甲基单元的CH键。在二卤代杂芳烃存在的情况下，两个C-H键和两个芳基-卤素键几乎奇迹般地缝合在一起，形成双环BCB支架。区域选择性是通过芳基碘化物和溴化物位点之间的差异来实现的。
在筛选的优化条件下，研究人员评估了[2+2]环化反AG平台真人 真人AG 平台官网应的底物范围（图2）。包括五元(1a-1l)、六元(1m-1t)、七元(1u-1v)和八元(1w)环在内的多种环状脂肪酸相容，可提供顺式-BCB产品作为单一产品区域异构体(3a-3w)。较大的环状脂肪酸，包括11-(1x)、12-(1y)和15元(1z)环产生反式-BCB产品为主要异构体。当收率相对较低时，回收剩余的未反应的脂肪酸反应物。值得注意的是，配体L7使AG真人 AG平台作者能够将Pd负载量从10%减少到5%或1%，同时保持二卤代芳烃2a和酸(1a-1i)之间的[2+2]环化的合成有用产率作为选定的例子。
作者发现，六元螯合酰胺-吡啶酮配体L12成为这些线性底物的最有效配体，提供了多种反式BCBs（图3）。广泛的官能团，如甲氧基（5d）、氯（5e-5f）、膦酸盐（5g）和取代的芳基（5h-5l）是兼容的。尽管存在通常更容易获得的α-甲基C-H键，但含有α-gem-二甲基基团（4a-4l）或单一甲基（4n-4o）的脂肪族酸也是兼容的。除了含有α-季中心的底物（4a-4o），含有α-氢的脂肪族酸（4p-4q）也被发现是可行的，如产品5p和5q，以中等产量生成。还展示了一些苯环丁基酸产品的合成工艺。
溴碘芳烃的广泛范围进一步扩大了 BCBs (12b-12u) 的多样性（图 4A）。不同位置的取代基与该催化系统 (12c-12f) 相容。氟 (12g)、氯 (12h) 和溴 (12i-12j) 等卤素是相容的，能够以良好的收率提供所需的 BCB。还对带有给电子 (12k-12l) 和吸电子 (12m-12t) 基团的芳烃进行了测试，为产品提供了良好的产率。广泛用于 C-H 活化的酰胺 (12s-12t) 和羧酸 (12u) 基团作为导向基团，也适用于该方案。芳基三氟甲磺酸酯是 Pd 交叉偶联化学中的高反应性位点，也是可以耐受的 (12m)。此外，二溴芳烃（2bBr，2v-2y）和二碘芳烃（2bI）适用于标准条件，以中等至良好的收率产生所需的 BCB（图 4B）。正如预期的那样，1b 与 2,3-二溴甲苯 (2cBr) 的反应提供了两种区域异构体的混合物（12c 和 12d，区域异构比 rr = 2.5: 1），表明具有两个不同活性位点的溴碘芳烃对于控制区域选择性至关重要。
特别重要的是，吡啶（13a-13b，13j-13l）、喹啉（13c-13d）、喹喔啉（13e）和吲哚（13f）衍生物在此过程中也能胜AG真人 AG平台任，以25-59%的产率提供所需的杂交生物（图4C）。吡咯（13g）、噻吩（13h）和呋喃（13i）等杂环化合物的耐受性很好，能以良好的产率提供所需的产品。含有生物活性结构的二卤甲烷，如塞来昔布（13m）、孕烯醇酮（13n）、半乳糖（13o）和薄荷醇（13p）也是兼容的。
两个C-H键和两个芳基卤化物键的顺序活化具有出乎意料的独家区域选择性，需要对这一复杂的催化循环进行机理研究。各种可能的中间产物的反应性（图S2和S3）与高度复杂的Pd（II）/Pd（0）/Pd（II）/Pd（IV）催化反应途径一致（图S4）。β,γ-脱氢可能是通过配体促成的β-或γ-C-H键的激活，并伴随着Pd(0)物种的形成。在Pd(0)物种的作用下，反应性更强的碘化芳烃氧化加成，然后进行定向碳钯化，就可以得到一个关键的中间体，该中间体的γ位上有芳烃，并且具有所有区域选择性。接下来，溴化芳烃与烷基Pd(II)的分子内氧化加成将导致Pd(IV)中间物，它可以进行还原消除，得到所需的BCB产品和Pd(II)催化剂。使用β,γ-不饱和脂肪族酸S5a作为底物催AG真人 AG平台化形成所需的BCB产品，支持了脱氢途径的合理性。
值得注意的是，以下两个基本步骤必须是完全区域选择性的，以形成BCB的单一注册异构体：用Pd(0)对活性较高的芳基碘化物键进行氧化加成；以及随后的碳钯化作用，通过指导作用将芳基置于γ位置，Pd(II)置于β位置。除了实现两个相邻亚甲基C-H键的区域选择性功能化外，具有独家区域选择性的不同BCBs的模块化合成适用于制药、材料科学和机械化学以及天然产品的合成。有关反应机制的进一步研究正在进行中。
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