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    体液免疫中B细胞增殖分化的条件是什么?添加时间:2023-09-17

      大部分B细胞的激活都是通过T细胞依赖激活。T细胞依赖激活比不依赖的激活强烈的多,也持久的多,一方面是因为前者激活的B细胞的数量更多,另一方面是B细胞的immunoglobulin class switching和affinity maturation必须在T细胞的调控下进行。

      Immunoglobulin class switching意思是B细胞改变抗体的类型。人的抗体有IgM,IgD,IgA,IgG,IgE五种类型。本来B细胞只能产生IgM和IgD两种抗体,它们的免疫能力都很弱。要产生体液免疫的主力IgG和IgA,必须得到T细胞的批准。因此如果没有T细胞的参与,B细胞只能产生IgM,IgD。

      Affinity maturation是B细胞编码抗体的基因发生突变,提高抗体的特异性。这个过程也是要在T细胞的调控下进行。因此如果没有T细胞的参与,抗体的特异性无法提高。

      T细胞依赖激活需要B细胞的MHC II受体和T细胞受体结合。B细胞摄入抗原,分解成多肽,与MHC受体结合并呈递给T细胞。因此只有蛋白质抗原才能激发T细胞依赖激活。然而,细菌荚膜的主要成分是脂多糖,无法和MHC受体结合,因此用细菌荚膜抗原做成的多糖疫苗的效果很差,因为它只能激发非T细胞依赖激活。为了提高细菌疫苗的免疫原性,科学家把荚膜抗原和一种载体蛋白结合,比如白喉类毒素,这样就能激发T细胞依赖免疫。这种疫苗就叫结合疫苗,脑膜炎疫苗,肺炎疫苗,流感嗜血杆菌疫苗都是这个原理。因此预防脑膜炎,肺炎建议接种结合疫苗而不是多糖疫苗。

      免疫学家把一个给定的 BCR 所识别的抗原称之为同源抗原,把同源抗原上 BCR 真正结合的微小区域称之为表位。当 BCR 识别了与它匹配的表位时,它必须把这种识别信号传递到细胞核,并在这里开启或关闭激活 B 细胞的基因。

      但是特定的BCR 是如何把它发现并识别的表位信号传递到细胞核呢?这似乎涉及到许多问题,因为从下面关于BCR信号传递的图来看,BCR/抗体跨过细胞膜进入细胞内部的重链部分长度上仅为几个氨基酸,太短而不能传递任何重要的信号。

      为使 BCR 细胞外部分能传递它所看到的信号,B 细胞上装配了两种辅助蛋白:Igα和Igβ,它们与重链蛋白相关,并穿过 B 细胞膜直到细胞内。这样,完整的B细胞受体BCR实际上包括两部:细胞外识别抗原但不能传递信号的 H/L 部分以及能传递信号的 Igα和 Igβ蛋白,但后者对细胞外发生的一切一概不知。

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      为了产生信号,B 细胞表面上许多 BCR 必须聚集在一起。当 BCR 结合在某一单一抗原的多次重复的表位(如一个蛋白质其一段氨基酸序列重复多次)上时就形成这种 BCR 簇(如下图所示)。

      BCR 也可能通过结合至入侵者表面聚集在一起的单个抗原上的表位上而被簇集。如大部分细菌和病毒表面含有一些不同蛋白质的许多拷贝。因此,如果BCR识别这些蛋白质中的一种蛋白质表位,那么许多的BCR就可能被簇集。最后,通过结合到簇集在一起的抗原表位(例如一簇蛋白质)上,BCR 也可能被聚集在一起。不管怎样完成这个过程,BCR 的簇集或交联对 B 细胞的 激活是必须的。

      信号分子 Igα和 Igβ的尾部可与细胞内的酶相互作用。当足够强的这种相互作用聚集在一个区域时,就启动把“BCR 参与”的信号传递到细胞核的酶链反应。 因此这种传递信息的方式就是把许多的 Igα和 Igβ分子集中在一起,这就是 BCR 簇集所做的。BCR 簇集使足够多的 Igα和 Igβ分子聚集在一起,并启动了传递 “BCR 参与”信号的酶链反应。因此,BCR 交联是关键。除 B 细胞受体及其相关的信号分子 Igα和 Igβ外,B细胞表面含有另一种蛋白质也可能在信号传递中起着重要的作用。这种蛋白质是一种受体,它能结合正在修饰入侵者的补体片段,结果是,对被调理的抗原而言,B细胞上有两种能与 其结合的B细胞受体——识别抗原上特异性表位的 BCR 和识别被修饰抗原的补体受体。当这发生时,被调理的抗原就作为一个夹子,在 B 细胞表面上把 BCR 和补体系统夹在一起。

      当 BCR 和补体通过被调理的抗原以这种方式交联时,BCR 输送的信号被大大地放大了,这意味着把“受体参与”的信号传递到核所必须簇集的 BCR 数目至少减少至 1/100。因为补体受体对信号传递有很大的影响,它被称为共受体。在免疫起始阶段,当可与 B 细胞受体交联的抗原的数量有限时,共受体的功能尤为重要。通过B细胞的共受体识别被调理的入侵者也有助于使B细胞对先天免疫系统认为是危险的抗原更加敏感。这就是先天免疫系统 “指导性”功能的一个很好的例子。确实,一般来说,入侵者是否危险通常是由先天免疫系统决定,而不是由获得性免疫系统决定的。

      B 细胞需要被激活以产生抗体,行使免疫作用。大多数 B 细胞从来没有遇到它们的同源抗原,这些细胞通常被称之为原初型 B 细胞(naive B cell)。激活原初型 B 细胞需要两种信号。第一种信号是 B 细胞受体和相关的信号分子的簇集,然而,仅仅交联其受体是不足以激活 B 细胞的,因此需要第二种信号,免疫学家称之为共刺激信号,通常由辅助性T细胞提供(T 细胞依赖的激活)。研究最清楚的共刺激信号是B细胞和Th细胞间直接的相互作用。在激活的Th细胞表面有称之为CD40L的蛋白,当 CD40L 识别连接到B 细胞表面上的CD40蛋白时,就开始输送共刺激信号。

      CD40 和 CD40L 之间的相互作用对激活 B 细胞是十分重要的,如果编码这两种蛋白质的基因中任何一种发生基因缺陷,人类都不能产生依赖于T细胞的抗体应答。

      在对特定抗原的应答中,原初型 B 细胞也很少或不需要 T 细胞的帮助就被激活。这些抗原通常具有重复的表位,这些表位能够与许多 B 细胞受体交联。事实上,大量 B 细胞受体的簇集可以部分取代 CD40L 的共刺激作用。在许多细菌的表面发现的糖分子就是这些抗原很好的一个例子。一个糖分子由很多重复单位构成,很像串在一起的珠链。如果把每个珠子看作 BCR 识别的表位,珠链就可以把许多 BCR 簇集在一起,并启动 B 细胞的激活。当然,这种激活是抗原特异性的,只有那些具有能识别重复表位受体的 B 细胞将被激活。

      还有另一种完全不同的激活 B 细胞方式,它也是不依赖于 T 细胞的,在这种情况下,称之为“分裂原”的抗原与 B 细胞表面的分子而不是细胞受体结合,并聚集这些分子,与这些分子相关的 BCR 也簇集在一起,这种“多克隆”的激活是不依赖于被 BCR 识别的同源抗原的,BCR 仅仅是受骗才赶过来的。在这种情况下,单一的分裂原可以激活许多具有不同特异性的许多不同的 B 细胞。确实,分裂原是免疫学家所喜爱的工具,因为它们能被用于同时激活整个 B 细胞库, 更便于研究激活过程中所发生的事件。

      获得性免疫系统必须有两把“钥匙”来激活。对 B 细胞而言,这把特异性钥匙将是 B 细胞受体的交联。激活所需的第二把钥匙是非特异性的,即同一把钥匙对所有的 B 细胞都起作用。在依赖 T 细胞的激活中,第二把钥匙以共刺激分子 CD40L 的形式插入 B 细胞表面的 CD40 蛋白,通过这“两把钥匙规则”,建立一个保险机制,由一组细胞而不是仅有一个细胞决定是否被激活。

      那对于不依赖于 T 细胞的 B 细胞激活又是怎样的呢? 通过仔细的实验,免疫学家已证实当 B 细胞受体被交联时,B 细胞开始增殖。 然而,B 细胞增殖后,它并不分泌任何抗体,除非它接收到第二种信号,这第二种信号是什么呢?对不依赖于 T 细胞的激活来说,第二种信号就如像 IFN-γ的战斗细胞因子,它是继续进攻的明确信号,也是刺激 B 细胞释放BCR(抗体)的信号。

      当 B 细胞被激活时,它们在表面表达新的蛋白质。IL-2 受体就是其中之一, IL-2 是一种能刺激 B 细胞增殖的生长因子。这意味着 B 细胞的激活使它们能够接收启动增殖的细胞因子信号。这种激活与增殖的耦联形成了克隆选择的基础---只有那些已经识别了它的同源抗原并且已经被激活(选择部分)的 B 细胞将对生长因子应答,并发生增殖,形成具有完全相同 BCR 的 B 细胞克隆。因为 Th 是生长因子如 IL-2 的主要提供者,对产生“选择性”的 B 细胞克隆来说,通常需要 T 细胞的辅助。

      一旦 B 细胞被激活,并通过增殖后建立起自己的数量群,它们就准备进入自己生命的下一个阶段---成熟。成熟可以粗略地分为以下 3 个阶段:

      这些成熟阶段准确的次序也可以变化,一些 B 细胞可以跨过一个阶段或一起跨过更多的阶段。

      B 细胞在骨髓中产生后,它们重排编码重链和轻链蛋白的基因,在其表面展示两种类型的抗体:IgM 和 IgD。这是原初型 B 细胞的 BCR,通常称之为 sIgM 和 sIgD,这里“s”代表“表面”。有趣的是,产生 sIgM 和 sIgD 重链的 mRNA 是相同的,只是剪接方式不同,即一种剪接方式产生出 M 型的恒定区,而另一种剪接方式则产生 D 型的恒定区。在人体循环系统中,IgD 抗体仅仅占抗体的很少的部分,还不清楚这些抗体是否具有显著的功能。相反,存在于原初型 B 细胞表面的 sIgD 对 B 细胞激活是重要的,实际上,平均每个原初型 B 细胞表面的 IgD都较 IgM 多。

      当 B 细胞离开骨髓时,因为还没有被激活,它不分泌抗体。这种原初型 B 细胞必须首先寻找它的同源抗原。如果 B 细胞找到同源抗原,并且接受到其所需要的共刺激信号,B 细胞将被激活,一旦被激活,B 细胞就准备产生默认的抗体类型---IgM。然而 B 细胞也有机会将其产生的抗体类型由 IgM 转变为 IgG、 IgA、IgE 中的任何一种。你应该还记得抗体的类型是由重链的恒定区(Fc 片段) 决定的,即抗体分子的“尾部”。位于编码 IgM 恒定区的基因片段旁边的是编码 IgE、IgG、IgA 的恒定区基因片段。因此,所有 B 细胞要进行类别转换就必须切掉 IgM 的恒定区,并与其他任何一种抗体的恒定区相连(即缺失它们之间的 DNA)。在染色体上,位于恒定区基因片段之间的是特定的类型转换信号,它允许在该处发生切割和粘贴。例如,下面所示的是 B 细胞由 IgM 的恒定区(CM) 转换为 IgG 的恒定区(CG)时所发生的情况。

      B 细胞成熟的最后一步是职业选择。实际上,B 细胞只需要二选一,即是选择成为浆细胞还是记忆细胞。

      浆细胞是抗体工厂,如果 B 细胞决定变成浆细胞,它通常要到达脾AG真人 AG平台脏或回到骨髓中去,产生分泌型的 BCR---抗体分子。浆细胞每秒钟大约可以产生两千个抗体分子,一个浆细胞产生如此多的抗体,使免疫系统能够防御像细菌或病毒这些增殖十分迅速的病原微生物入侵。然而,这种扩大的效应的结果是,大部分 B 细胞仅能存活几天。

      B 细胞的另一个职业选择:变成记忆 B 细胞。记忆 B 细胞记住了第一次入侵的抗原,可以防御以后的攻击,记忆 B 细胞通常经历类型转换,产生专门抵御记忆中的外来入侵者的抗体类型。另外,大多数记忆 B 细胞经历了体细胞高突变,因此它们具有高亲和力的BCR,可以对感染初期的少量抗原产生应答。最后,记忆 B 细胞比原初型 B 细胞具有低的激活需求,因为这些特性,记忆 B 细胞随时准备去抵御第二次进攻,能够对感染产生长期的免疫。

      免疫学家还不能描绘出 B 细胞怎样选择变成记忆 B 细胞或浆细胞,然而,他们知道,辅助T细胞表面的CD40L与B细胞表面的CD40之间的相互作用对于记忆细胞的组织具有对于类型转换和体细胞高突变一样的重要性。这种对 CD40L 与 CD40 相互作用的需要有助于解释为什么当在无 T 细胞帮助时,B 细胞激活,但却不能产生记忆 B 细胞以及为什么不依赖于 T 细胞的激活通常产生 IgM 抗体,而无需被体细胞AG真人 AG平台高突变所优化。

      B细胞通过B细胞受体(BCR)识别抗原,BCR能识别的抗原可以分为两类,一类是T细胞非依赖抗原(T cell independent, TI抗原),另一类是T细胞依赖的抗原(T cell dependent,TD抗原)。TI抗原可以直接与BCR结合激活B细胞,产生抗体;TD抗原需要在特异性的B细胞与这一抗原特异性的T细胞联合识别的情况下,T细胞辅助B细胞活化,进而B细胞分化为浆细胞产生抗体,这里的T细胞称为辅助T细胞

      B细胞的BCR识别抗原表位,产生第一信号。第一信号不足以活化B细胞,如只有第一信号,只能产生免疫失能,不发挥效应。

      Th细胞与B细胞表面的共刺激分子共同作用产生第二信号。从而彻底活化B细胞。(Th细胞在B细胞的体液免疫中起两个作用,一个是与B细胞表面共刺激分子作用活化B细胞,一个是分泌细胞因子刺激B细胞)

      而我看你在问题描述中说到人教版生物书,那你应该是高中生吧。高中课本与大学内容不太相同,为了你们理解方便做了相应的简化。

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      尽可能按你们生物老师、教材、辅导书所说答题,如遇到不理解可以与科任老师多沟通,以助理解。

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      问题一:需要共同刺激。大部分情况下抗原被巨噬细胞吞噬后抗原部分会被巨噬细胞呈递出来在表面形成抗原-MHC复合体,分别刺激B淋巴细胞和辅T细胞,辅T细胞释放淋巴因子(白细胞介素-2),然后B淋巴细胞在受抗原-MHC和淋巴因子共同刺激下分裂分化。

      问题二:B淋巴细胞致敏且受刺激后分裂产生两个细胞一个是效应B淋巴细胞,另一个是记忆B淋巴细胞

      问题三:这句话的意思是存在一些B淋巴细胞可不用被需要巨噬细胞呈递出来的抗原-MHC复合体的刺激,而是直接识别抗原直接致敏。少数抗原不是指抗原数目多少 而是指存在少数种类的抗原可直接刺激B淋巴细胞。