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AG平台真人 真人AG 平台官网AG平台真人 真人AG 平台官网近日，加拿大渥太华大学（University of Ottawa）Stephen G. Newman课题组报道了利用醇的原位硅基化策略实现了三级醇与硼酸酯的偶联，在无需活化烷基卤化物存在的条件下实现了季碳中心的构建。其中Ni(0)和Bi(III)的双组分催化体系对反应起到了至关重要的作用。此转化具有良好的官能团兼容性并可应用于杂环骨架的衍生化。机理研究表明Lewis酸催化剂与有机硅化合物共同促进底物的C-O键异裂从而形成亲电中间体。相关成果发表在Nat. Synth.上，文章链接DOI：10.1038/s45-w。
传统的Suzuki-Miyaura芳基化反应通常使用卤化物作为亲电偶联配偶体。尽管有机卤的催化活化方法已经广泛建立，但是此类底物在自然界中并不富足，并且存在关于其代谢和环境友好性的问题。由于醇是简单易得的化学品，因此将醇应用于交叉偶联反应中受到了化学家们广泛的关注。但是到目前为止，实现较强C-O键的活化策略却较少（Fig. 1a）。最近，加拿大渥太华大学Stephen G. Newman课题组发展了Ni(0)和Bi(III)的双组份催化体系，利用醇的原位硅基化策略实现了三级醇与硼酸酯的偶联，在无需活化烷基卤化物存在的条件下一步实现了季碳中心的构建（Fig. 1b）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。
在确定了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Table 2）。实验结果表明，一系列不同取代的哌啶醇均可顺利实现转化，以24-83%的产率得到相应的产物2-5，且取代基的空间位阻越大产率则越高。除此之外，烯基（6）、烯丙基（7）以及杂芳基（8，9）均可良好兼容此体系。遗憾的是，对于带有强吸电子基取代的底物（10）和二级醇底物（11）未能实现此转化。
此外，不同尺寸的环（4C-10C）（12-17）以及金刚烷基醇（18），四氢吡喃（19）和环己烯醇（20）均可兼容体系，以41-83%的产率得到相应的偶联产物12-20。值得注意的是，此转化对一系列生物活性分子骨架，如desmethylvenlafaxine （21）, loperamide（22）和cedrol（23）等，同样具有良好的兼容性，以38-61%的产率得到相应的产物21-23。尽管三级醇在此转化中为优势底物，但一级醇（24，25）和二级醇（26）同样可以利用此体系实现芳基化，以59-71%的产率得到产物24-26。接下来，作者对此体系的官能团兼容性进行了考察，包括未保护的羟基（29，30，37）、卤素（32，35，40）以及杂环（36，43）均可兼容，并且当反应放大至1.0 mmol规模时产率基本不变（38，62%），证明了此转化的实用性。最后，作者对一系列二醇底物的反应性进行了考察，均以良好的化学选择得到了三级醇芳基化产物45（71%），47（62%），49（69%）。
接下来，作者对此转化的机理进行了深入研究。当使用硅醚作为起始原料时，反应可以在不需加入氯硅烷的条件下发生，由此表明硅醚为反应的活性中间体；当使用相应的烷基氯反应时并不能得到芳基化产物，说明反应不是通过醇的原位卤化机理进行的；由于反应中观察到了烯烃副产物的存在，所以作者认为此转化可能涉及碳正离子中间体的1,2-消除过程形成烯烃，随后经历金属催化的氢-芳基化得到产物。而当作者以50为起始原料在标准条件下参与反应时并未得到产物2，由此表明50仅为反应的副产物，而并不是反应的活性中间体；此外，为了排除碳自由基的生成，作者在体系中加入了自由基捕获剂TEMPO后并未影响到反应。且当使用环丙烷底物51和连有烯烃的底物54反应时并未观察到具有自由基中间体特征的开环产物53和自由基钟环化产物56的生成，由此排除了体系中涉及自由基中间体的可能性（Fig. 2a）。为了探索体系中存在碳正离子中间体的可能性，作者使用不同电性的醇进行了Hammett研究，AG真人 AG平台实验结果表明缺电子的醇产率较低，且反应速率较慢。AG真人 AG平台随后作者通过拟合出的线性关系得出反应过渡态中可能会涉及正电荷（Fig. 2b）。由于碳正离子有发生重排的可能性，当作者使用59和61H反应时均观察到了重排产物60（68%）和62H（49%）。此外，当使用氘代类似物61D反应时，仅以21%的产率得到重排产物62D，由此表明氘的迁移相对较慢（Fig. 2c）。为了探索反应的立体化学信息，作者使用单一的非对映异构体63反应时，以1:1的比例分别得到产物64A和64B。AG真人 AG平台而当作者使用付克反应条件时同样得到1:1的64A和64B混合物，由此表明此转化与付克反应具有同样的活性中间体（Fig. 2d）。最后，作者采用变时归一化分析（vTNA）方法对醇57b和65进行了动力学分析。实验结果表明叔脂肪醇65对底物、Ni-L1催化剂和Lewis酸催化剂有明显的一级动力学效应。相反，苄基硅醚57b仅对底物和Bi(OTf)3有一级动力学效应（Fig. 2e）。
Stephen G. Newman课题组利用醇的原位硅基化策略，发展了三级醇与有机硼试剂的偶联。Ni(0)催化剂与温和的Lewis酸配合使用，可以实现一系列杂环、羰基、卤化物官能团化芳烃的偶联。此外，多元醇具有化学选择性，可以专一的在叔醇上选择性的发生芳基化。控制实验表明此转化经历了SN1类型的醇活化过程。此方法的发展为简单易的醇的衍生化提供了新的策略。
